Riboflavin-targeted nanomedicines for cancer imaging and drug delivery

  • Riboflavin-funktionalisierte Nanotherapeutika zur bildgebenden Darstellung von Krebs und für den Wirkstofftransport

Tsvetkova, Yoanna; Kießling, Fabian (Thesis advisor); Stahl, Wolfgang (Thesis advisor)

Aachen (2018, 2019)
Doktorarbeit

Dissertation, RWTH Aachen University, 2018

Kurzfassung

Die Entwicklung von Nanomaterialien und deren physikochemische, in vitro und in vivo Evaluierung in der präklinischen Forschung haben signifikante Auswirkungen auf die Diagnose und Behandlung von Karzinomen. Nanomaterialien können als Kontrastmittel und/oder als Wirkstoffträger benutzt werden und ihre Effizienz in der Krebsbehandlung könnte optimiert werden, indem man sie mit Liganden konjugiert, die spezifisch an überexprimierte Rezeptoren im Tumor binden. Riboflavin Transporter (RFT) und Riboflavin Carrier Protein (RCP) sind auf vielen Tumorzellen und Zellen des Tumorstromas überexprimiert. Daher beinhaltet diese Dissertation zwei präklinische Studien die sich auf die Evaluierung von Riboflavin (Vitamin B2) als tumor-spezifischen Ligand fokusieren. In der ersten Studie wurden ultrakleine - superparamagnetische - eisenoxid (USPIO) Nanopartikel mit Flavinmononukleotid (Derivat des Riboflavins) beschichtet und als tumor-spezifisches Kontrastmittel für die Magnetresonanztomographie (MRT) evaluiert. Die Flavin-USPIOs wurden mit kleinen Biomolekülen stabilisiert, die Auswirkung auf die Größe und Funktionalität der Nanopartikel hatten. Die USPIO Aufnahme durch Endothelzellen und unterschiedliche Tumorzellen wurde photometrisch und mittels MRT analysiert. Die Ergebnisse zeigten, dass die Beschichtung des Kontrastmittels signifikante Auswirkung auf die zelluläre Aufnahme hatte: Riboflavin ermöglichte eine rezeptorvermittelte Endozytose der magnetischen Nanopartikel und die Flavin-Menge bestimmte den Grad ihrer zellulären Aufnahme. In der zweiten Studie wurde die Effizienz riboflavin-funktionalisierter Polymere in vivo (in Mäusen, die mit Prostata- und oder Epidermoidtumoren inokuliert waren) mittels molekularer Fluoreszenz- und Computertomographie evaluiert. Die verwendeten Polymere besaßen verschiedene Molekulargewichte und hydrodynamische Größen (10 kDa, DH~6 nm and 40 kDa, DH~14 nm) und zeigten daher unterschiedliche pharmakokinetische Eigenschaften wie Bluthalbwertszeit und Verteilungsvolumen. Die Ergebnisse führten zu der Annahme, dass tumorspezifische Wirkstoffträger in dem selben Größenbereich wie therapeutische Antikörper (DH~12 nm) sein sollten, um eine EPR-basierte Akkumulation, ausreichende Tumorpenetration, Rezeptorbindung und sowie die zelluläre Aufnahme zu ermöglichen. Mit Riboflavin funktionalisierte Trägermoleküle, die sich durch eine schnelle Verteilung in den Gewebe-Kompartimenten und eine hohe Clearance-Rate auszeichnen, verbesserten die Akkumulation und zelluläre Aufnahme im Tumor signifikant. Im Gegensatz dazu zeigten riboflavin-funktionalisierte Polymere mit langer Bluthalbwertszeit lediglich eine erhöhte Aufnahme durch maligne Zellen, jedoch keine gesteigerte Tumorakkumulation.

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