Modulating and monitoring the microenvironment in cancer and renal fibrosis

  • Modulation und Monitoring der Mikroumgebung in Krebs und Nierenfibrose

Baues, Maike; Lammers, Twan (Thesis advisor); Boor, Peter (Thesis advisor)

Aachen (2020)
Doktorarbeit

Dissertation, Rheinisch-Westfälische Technische Hochschule Aachen, 2020

Kurzfassung

Die Dysregulation der Mikroumgebungshomöostase, insbesondere der extrazellulären Matrix (ECM), ist ein häufiger Antriebsfaktor bei Krankheiten, einschließlich Nierenfibrose und Krebs. Eine pathologische Mikroumgebung bildet, zusammen mit einem abnormalen Gefäßnetzwerken und unfunktionalen lymphatischen System, die Prämisse für den Effekt der erhöhten Permeabilität und Retention (EPR), welcher der zugrunde liegende Mechanismus für passives Tumor Targeting von Nanowirkstoffen ist. Der EPR Effekt ist jedoch ein sehr variables Phänomen. Daher werden in der vorliegenden Dissertation verschiedene pharmakologische und physikalische Strategien zur Modulation des EPR vermittelten Wirkstofftransports untersucht, u.a. Gefäßnormalisierung und Sonopermeation (Kombination aus Ultraschall (US) und Mikrobläschen (MB)). Erhöhte Expression des Histidin reichen Glykoproteins (HRG) polarisiert tumorassoziierte Makrophagen in Richtung des tumorhemmenden M1 ähnlichen Phänotypen, was eine Gefäßnormalisierung und Verstärkung des EPR Effektes herbeiführt. Hart- und weichschalige MB wurden in dieser Doktorarbeit zur Untersuchung der Auswirkungen von Sonopermeation, in Bezug auf EPR vermittelter Liposomenakkumulation und -penetration, im A431 Karzinom und BxPC 3 Pankreastumor eingesetzt. Unsere Forschung zeigt, dass Gefäßnormalisierung und Sonopermeation sowohl die Anreicherung als auch die Verteilung von nanomedizinischen Wirkstoffträgersystemen in Tumoren verbessern. Übermäßige Ablagerung von ECM beeinträchtigt die Nierenfunktion und trägt zu Inzidenz von chronischer Niereninsuffizienz (CKD) bei. Alternativ zu Nadelbiopsien wurden in dieser Arbeit kollagen- und elastinbasierte Bildgebungsverfahren zur nichtinvasiven Diagnose und Einstufung von Nierenfibrose erforscht. Das kollagen-bindende Protein CNA35 sammelte sich stärker in fibrotischen Nieren an und erkannte spezifisch die Kollagentypen I und III auf murinen und menschlichen Schnitten. Für Elastin wurde im fibrotischen Nierengewebe von Mäusen, Ratten und Patienten eine de novo Überexpression festgestellt. Das Elastin-spezifische Kontrastmittel ESMA erfasste Fibrose in menschlichen Proben. Progression sowie Therapieansprechen wurden mittels ESMA-MRT visualisiert und quantifiziert. Insgesamt zeigen diese Ergebnisse, dass die Modulation der Mikroumgebung das EPR vermittelte Tumor Targeting verbessert sowie dass das ECM Monitoring spezifische und wiederholte Beurteilung von Nierenfibrose ermöglicht. Nanowirkstoffe und molekulare Bildgebung besitzen Potential die Diagnose und Behandlung von Krebs und CKD maßgeblich zu verändern.

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