Monitoring and modulating drug delivery to tumors

Theek, Benjamin; Lammers, Twan (Thesis advisor); Jahnen-Dechent, Wilhelm (Thesis advisor)

Aachen (2020)
Doktorarbeit

Dissertation, Rheinisch-Westfälische Technische Hochschule Aachen, 2020, kumulative Dissertation

Kurzfassung

Wirkstofftransportsysteme werden entwickelt, um die Wirksamkeit von (Chemo-) Therapeutika zu verbessern und Nebenwirkungen zu reduzieren. Die Tumoranreicherung von Wirkstofftransportsystemen, die heutzutage typischerweise als Nanomedizin bezeichnet werden, beruht auf dem Effekt der erhöhten Permeabilität und Retention (EPR). Die pathophysiologischen Phänomene, die dem EPR-Effekt zugrunde liegen, sind kaum bekannt, und es wird immer deutlicher, dass EPR bei verschiedenen Tumoren und Patienten sehr heterogen ist. Um die auf Nanomedizin basierende Krebstherapie zu verbessern, sind Bildgebungsstrategien erforderlich, um Patienten zu identifizieren, bei denen eine höhere Wahrscheinlichkeit besteht auf die Therapie anzusprechen. Darüber hinaus müssen Kombinationstherapien etabliert werden, um das EPR-basierte Tumor-Targeting zu verbessern. In dieser Arbeit werden durch Bildgebung gewonnene Tumoreigenschaften ausgewertet, die den EPR-Effekt beeinflussen und bei der Erstellung von Protokollen für die Stratifizierung von Patienten unterstützen können. Darüber hinaus wird eine physikalische EPR-Modulationsstrategie, d.h. Sonoporation, beschrieben, um die EPR-basierte Anreicherung von nanomedizinischen Formulierungen in Tumoren zu verbessern. Um die Anreicherung von Fluorophor-markierten polymeren Wirkstoffträgern mit einer Größe von 10-20 nm zu visualisieren und zu quantifizieren, wurde eine Fluoreszenz-Molekular-Tomographie in Kombination mit einer Computertomographie an Mäusen mit CT26-Darmkrebs-Tumoren durchgeführt. Je nach Auswerteverfahren haben sich 5-18% der injizierten Dosis (%ID) in Tumoren über Zeit angereichert. Bei den gleichen Mäusen wurde die Tumorvaskularisation durch kontrastverstärkten 2D- und 3D-Ultraschall untersucht, wobei das relative Blutvolumen (rBV) zwischen 4% und 11% lag. Es wurde eine gute Korrelation zwischen Tumorvaskularisierung und Tumoranreicherung beobachtet (r²=0.82). Um die Anreicherung und Penetration von Liposomen in Tumoren mit geringer Ausprägung des EPR-Effekts zu verbessern, wurde eine Sonoporationsstudie an Mäusen mit A431 Epidermoid- und BxPC3-Pankreaskarzinom Xenografts durchgeführt. Unter Sonoporation versteht man die kombinierte Verwendung von Ultraschall und Mikrobläschen mit der Absicht, die Durchblutung und Permeabilität der Gefäße zu verbessern. Auf makroskopischer Ebene zeigten sonoporierte Tumore eine bis zu zweifach höhere Liposomenanreicherung. Auf mikroskopischer Ebene verstärkt die Sonoporation die Fähigkeit der Liposomen, von den Blutgefäßen weg in das Tumorinterstitium einzudringen. Zusammenfassend zeigen wir, dass die Überwachung und Modulation der Tumorgefäße dazu beiträgt die Anreicherung von Nanomedizin vorherzusagen und zu unterstützen. Diese Ergebnisse können dazu beitragen, Patienten für eine personalisierte Krebs-Nanotherapie zu stratifizieren, und sie tragen zur Entwicklung von Kombinationstherapien bei, um bessere klinische Ergebnisse zu erzielen.

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