Quantitative whole-body kinetic analysis using longitudinal hybrid fluorescence molecular tomography

Zuo, Simin; Kiessling, Fabian (Thesis advisor); Boor, Peter (Thesis advisor)

Aachen : RWTH Aachen University (2021, 2022)
Doktorarbeit

Dissertation, Rheinisch-Westfälische Technische Hochschule Aachen, 2021

Kurzfassung

Die longitudinale hybride µCT-FMT kann eine dreidimensionale Bioverteilung fluoreszierender Verbindungen ermöglichen und die pharmakokinetischen Profile in Hauptorganen bestimmen, wodurch eine kinetische Ganzkörpermodellierung ermöglicht wird. Der tatsächliche Wert und die Nützlichkeit der geschätzten kinetischen Parameter hängen von der Einfachheit des Modells und der Genauigkeit der pharmakokinetischen Daten ab. In dieser Arbeit wird eine vereinfachte pharmakokinetische Ganzkörpermodellierung mit Mischmatrixkorrektur vorgeschlagen. Dementsprechend werden die kinetischen Parameter der hepatobiliären und renalen Eliminationswege und fünf Hauptretentionsstellen in Simulationen und in einer In-vivo-Studie untersucht. Vier fluoreszierende Verbindungen: Indocyaningrün (ICG), Mikrobläschen (MB), Nanogele (NG) und OsteoSense (OS) werden in BALB/c-Nacktmäusen unter Verwendung von hybrider µCT-FMT bewertet. In den Simulationen hatte die kinetische Modellierung mit Mischmatrixkorrektur geringe relative Fehler und stärke lineare Beziehungen (Steigungen nahe 1) zwischen den geschätzten und simulierten Parametern. Darüber hinaus kann die Modellierung mit früheren Compoundnahmepunkten im pharmakokinetischen Prozess das Rauschen bei der Parameterschätzung erheblich unterdrücken. Für die In-vivo-Studie wurde beobachtet, dass NG und ICG von der Leber signifikant eliminiert wurden, während OS signifikant hohe renale Eliminationsraten aufwies. MB und NG zeigten die höchsten Leberretentionsraten, während OS die höchsten Knochenretention aufwies. Bei der Mischmatrixkorrektur hatte NG signifikant höhere Leberretentionsraten, während OS niedrigere Nieren- und Leberretentionsraten aufwies als die unkorrigierte Modellierung. Zusätzlich waren unter Verwendung der korrigierten Modellierung die Knochenretentionsraten des OS signifikant höher als bei der nicht korrigierten Modellierung. Zusammenfassend erwies sich die vorgeschlagene kinetische Modellierung mit Mischmatrixkorrektur in Simulationen als robust und zuverlässig. Das korrigierte kinetische Modell ermöglichte eine genaue Schätzung physiologisch bedeutsamer Parameter unter Verwendung pharmakokinetischer Daten, die von hybrider µCT-FMT abgeleitet wurden.

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